Resumen Conferencia

CONCEPTOS GENERALES

El cuadro electroencefalográfico caracterizado por la presencia de descargas generalizadas de punta-onda lenta de forma muy persistente o prácticamente continua durante el sueño lento (POCS) (figura-1) puede verse en la evolución natural de distintas epilepsias y síndromes epilépticos de la infancia, incluyendo: status eléctrico durante el sueño lento, síndrome de Landau-Kleffner, epilepsia parcial benigna rolándica atípica, epilepsia parcial secundaria debida a lesiones estructurales rolándicas, status epiléptico orofacial y síndrome de Lennox-Gastaut. De todos estos cuadros electro-clínicos, destacan dos síndromes epilépticos como son el status eléctrico durante el sueño lento (ESES) y el síndrome de Landau-Kleffner (SLK) o afasia-epilepsia adquirida. En la actualidad, no está aclarado si se trata de dos síndromes epilépticos electro-clínicos bien individualizados o bien si se corresponden con un único cuadro definido como punta-onda continua durante el sueño lento (POCS). Para algunos autores, sin embargo, si se puede establecer una clara diferenciación en cuanto a la evolución natural de los dos síndromes epilépticos, principalmente en lo que se refiere a la disfunción neurocognitiva y a la localización de las anomalías electroencefalográficas; con un claro predominio de la afectación lingüística y evidencia de anomalías focales de predominio temporal posterior en el SLK, y una mayor afectación de las funciones ejecutivas con focos epilépticos de predominio frontal en los casos de ESES.

Los síndromes epilépticos con POCS son auténticas encefalopatías epilépticas (EEs) en las que la actividad epiléptica contribuye por sí misma al desarrollo de un deterioro progresivo de las funciones corticales cerebrales. Este concepto de EE ligado a la POCS refuerza la idea de que ciertas formas de actividad paroxística epiléptica mantenida, principalmente en las edades críticas del neurodesarrollo, alteran el desarrollo madurativo cerebral, y conducen a una afectación grave evolutiva en las funciones neurocognitivas y conductuales. De forma inherente al desarrollo de este concepto de EE ha surgido la idea de que al suprimir o prevenir el desarrollo de esta actividad epiléptica sostenida se podría mejorar la función cognitiva y conductual de estos niños. Esta premisa es válida siempre y cuando nuestra intervención terapéutica se realice precozmente, antes de que la actividad epiléptica deteriore irreversiblemente el normal proceso madurativo cerebral. Sin embargo, hoy en día, sigue siendo casi imposible saber si el deterioro evolutivo que sufren estos pacientes se debe sólo al efecto deletéreo de la actividad epileptiforme, a la causa que genera la EE, al efecto de los fármacos usados para tratar la epilepsia, o a la combinación de todos estos factores.

El manejo terapéutico de estos síndromes epilépticos es sumamente complicado dado que no sólo se trata de conseguir un mejor control global de crisis y evitar el desarrollo de status epilépticos (SE), sino también de mejorar las anomalías paroxísticas del electroencefalograma (EEG) e intentar lograr un desarrollo psicomotor (DPM) de mejor calidad en estos enfermos. La pregunta clave respecto al tratamiento de los síndromes con POCS es si una actuación farmacológica precoz, durante el primer año de evolución tras el diagnóstico, podría mejorar o modificar el curso natural de este tipo de EEs. La segunda pregunta a considerar se refiere a qué tipo de tratamiento farmacológico se debe emplear en las primeras fases de la evolución natural de los síndromes con POCS; es decir, ¿debemos realizar un manejo exclusivamente con fármacos antiepilépticos (FAEs) o tenemos que usar precozmente un tratamiento con esteroides y/o inmunoglobulinas intravenosas en estos pacientes?

El ESES se comporta como un síndrome epiléptico con rasgos evolutivos tipo encefalopatía epiléptica, con crisis epilépticas polimorfas, evidencia de POCS mantenida en el tiempo, desarrollo de un claro deterioro neurocognitivo y conductual, y variabilidad de evolución clínico-electroencefalográfica. Aunque los criterios diagnósticos iniciales de Tassinari se restringían a la presencia de una actividad difusa, continua, de punta-onda lenta entre 1-3 Hz, que aparece durante el sueño lento y que ocupa al menos un 85% de éste; posteriormente, el propio Tassinari, sugería que el síndrome ESES podía diagnosticarse en epilepsias con disfunción neurocognitiva evolutiva con EEG de sueño con una proporción de POCS menor del 85%, siempre y cuando la situación de POCS se mantuviera en el tiempo en el transcurso de varios meses.

En la fase de estado del ESES, se produce un deterioro cognitivo y/o comportamental en todos los pacientes, que puede aparecer de forma aguda, “en hachazo”, simulando una encefalopatía regresiva; o bien de una manera gradual o progresiva, no siempre fácil de identificar en sus fases iniciales. En los test psicométricos, se aprecia un descenso evidente de las cifras totales del CI. Con respecto al perfil neurocognitivo, hasta un 60-70% de los casos presentan alteraciones en los patrones de expresión verbal y son casi constantes las alteraciones en el razonamiento abstracto verbal y no verbal. Hasta un 65-75% de los niños desarrollan semiología propia de TDAH en esta fase y son frecuentes las alteraciones comportamentales, con brotes de agresividad, deficiente control de impulsos, labilidad emocional, déficit de inhibición, rasgos autistas y conductas obsesivas y perseverantes.

El ESES suele dejar grados variables de RM y la gran mayoría de los pacientes quedan con cifras de CI en torno a 50. Por otra parte, más de un 50% de los casos tienen anomalías comportamentales persistentes después de salir de la fase de POCS activa. La gran mayoría de los autores describen un peor pronóstico global cognitivo y conductual en los casos que mantienen la POCS durante más de 2 años consecutivos o cuando se presentan recurrencias precoces y/o frecuentes de la situación de POCS.

TRATAMIENTO DE LOS SÍNDROMES CON PUNTA-ONDA CONTINUA DURANTE EL SUEÑO LENTO:

El tratamiento en estos síndromes no se dirige tanto a controlar las crisis epilépticas, que suele ser sencillo de conseguir en casi todos los casos, sino a normalizar la actividad del EEG de sueño y mejorar así los aspectos neurocognitivos, lingüísticos y conductuales de estos pacientes. Nuestro “principal gol” va a ser pues eliminar completamente la actividad epiléptica continua en sueño en los 2 años siguientes al diagnóstico del síndrome de POCS, dado que éste parece ser el periodo crítico para evitar el desarrollo de secuelas graves cognitivas y comportamentales en estos pacientes. Las opciones de tratamiento incluyen en estos casos una pauta de medicación antiepiléptica racional, casi siempre empleando politerapia, con el uso de FAEs con fármacos como valproato (VPA), clonazepam (CNZ), clobazam (CLB), etosuximida (ESM), levetiracetam (LEV) y/o sultiamo (STM); o bien utilizando otras alternativas como dosis altas puntuales de benzodiacepinas (BZD), hormona corticotropa (ACTH), corticosteroides, inmunoglobulinas intravenosas (IGIV), dieta cetogénica (DC), estimulador del nervio vago (ENV) y/o transecciones subpiales múltiples (TSM). No obstante, a pesar de lo enérgico que pueda ser nuestro tratamiento, hoy en día, hasta un 50-80% de estos pacientes con POCS van a presentar secuelas neurocognitivas y comportamentales de distinto grado. El problema que existe a la hora de intentar diseñar un tratamiento racional y secuencial para los síndromes de POCS es que todos los tratamientos se basan sólo en estudios de cohortes y que no existen estudios controlados al respecto. Por lo tanto, va a ser difícil contestar de forma rigurosa a la pregunta “¿podemos modificar la evolución natural del síndrome ESES con un tratamiento farmacológico precoz?”, dado que no existen estudios que comparen los distintos regímenes terapéuticos ni si estos se han empleado de forma precoz o diferida, y tan sólo disponemos de series de casos que engloban pacientes con cursos evolutivos y actitudes terapéuticas muy distintas según los autores y países que consideremos.  

Tratamiento con FAEs: se discute cual puede ser la utilidad real de los FAEs en los síndromes con POCS. Sin embargo, si está bien definido que algunos FAEs pueden agravar claramente el curso de la POCS (CBZ, OXC, PB, PHT) y que otros FAEs tienen un probable beneficio (VPA, BZD, LEV, STM). Ante todo, se debe evitar la politerapia agresiva en estos pacientes y no es conveniente usar de forma mantenida FAEs con efecto sedante o depresor sobre el SNC. En muchas ocasiones, la simple reducción de la politerapia es el mejor tratamiento global y sirve para mejorar clínica y eléctricamente el síndrome de POCS. Por otra parte, dada la baja eficacia global que muestran la mayoría de los FAEs sobre el síndrome de POCS, es importante conocer que existen otras alternativas terapéuticas (terapia esteroidea, IGIV, DC, ENV) que deben usarse mucho antes de agotar múltiples combinaciones de FAEs, ya que pueden mejorar los aspectos de control de crisis, normalización del EEG y mejoría global cognitiva y conductual.

Terapia esteroidea: la gran mayoría de los autores que abogan por un tratamiento precoz y enérgico con corticosteroides lo hacen en virtud de los hallazgos que sugieren que los FAEs pueden controlar muy bien las crisis e incluso normalizar a largo plazo el EEG de sueño, pero influyen muy poco sobre la rápida recuperación neurocognitiva, lingüística y conductual que puede verse ya durante los 6 primeros meses de tratamiento con terapia esteroidea. Diversos autores han abogado por el empleo precoz y mantenido de corticoides en los síndromes de POCS, incluyendo pautas con prednisona (2-5 mg/Kg/día), megadosis de metilprednisolona parenteral (20-30 mg/Kg/día durante 3-5 días consecutivos), o bien ACTH (80 UI/día inicialmente y después retirada lenta durante 3 meses). La conclusión más importante de estas revisiones es que los mejores resultados, en cuanto a control de crisis, normalización del EEG de sueño y función cognitiva y conductual, se obtienen en pacientes que lleven menos de 1 año de evolución de POCS y que aún no hayan desarrollado secuelas neurocognitivas y conductuales graves y fijas.

Inmunoglobulinas intravenosas (IGIV): se han probado ciclos de IGIV en series cortas de pacientes con síndromes con POCS, principalmente en formas refractarias muy evolutivas, o bien en aquellos casos con recaídas del síndrome de POCS tras retirar los corticoides. En los estudios iniciales de diversos autores, las IGIV parecían una pauta prometedora con respuestas clínico-electroencefalográficas en la práctica totalidad de los casos. Sin embargo, posteriormente, los distintos trabajos de revisión han reducido el optimismo generado, ya que sólo se objetivaron respuestas terapéuticas llamativas, con normalización evolutiva del EEG, en el 10-40% de los tratados.

Otras terapias farmacológicas: Pascual-Castroviejo, refiere una respuesta positiva al fármaco bloqueante del calcio nicardipina a dosis de 0,5-2,0 mg/Kg/día en pacientes con SLK refractario a FAEs, con mejoría clínico-electroencefalográfica evolutiva en los 6 pacientes tratados. Sin embargo, no existen otras publicaciones que hayan constatado este hecho.

Dieta cetogénica (DC): Bergqvist et al han referido una experiencia preliminar positiva en 3 niños con SLK en tratamiento con DC en proporción 4:1, con mejoría significativa en lenguaje, comportamiento y crisis de forma significativa y duradera en los 3 pacientes tratados. Sin embargo, en una revisión reciente realizada por Nikanorova et al sobre 4 pacientes con ESES, tan sólo se objetivó una normalización completa del EEG en 1 paciente (25%) y no se evidenciaron mejorías neurocognitivas evolutivas, aunque se describieron mejorías llamativas en la atención y conducta de todos los tratados.

Estimulación del nervio vago (ENV): la ENV ha sido usada por Park et al en 6 pacientes con SLK refractario, de los que el 50% mostraron más de un 50% de reducción de la frecuencia global de crisis a los 6 meses del implante, con importante mejoría en la calidad de vida global.

Cirugía de la epilepsia: en los casos resistentes a FAEs y terapia inmunomoduladora, la cirugía de la epilepsia puede ser una alternativa a considerar.

Cirugía resectiva: no suele ser factible indicar una cirugía resectiva en estos casos de POCS, porque la epilepsia afecta habitualmente al córtex elocuente. Sin embargo, existen publicaciones de casos puntuales en los que se consigue un control completo de crisis y normalización del EEG de sueño en pacientes con hemiplejías congénitas y lesiones porencefálicas focales a los que se realiza hemisferectomía funcional.

Transecciones subpiales múltiples (TSM): esta técnica se ha mostrado efectiva en algunos pacientes con síndromes de POCS, principalmente en el subgrupo del SLK. En las distintas revisiones al respecto no se observó en ningún caso que empeoraran los déficits preexistentes y aunque existían importantes mejorías en cuanto a lenguaje y atención, no se apreciaron sin embargo recuperaciones llamativas de los patrones expresivos y comprensivos del lenguaje.

CONCLUSIONES:

El tratamiento del ESES no se dirige tan sólo a controlar las crisis epilépticas sino que debe extenderse a normalizar la actividad del EEG de sueño y mejorar los aspectos neurocognitivos, lingüísticos y conductuales de estos pacientes. Así pues, el objetivo clave del tratamiento en estos casos es eliminar completamente la actividad epiléptica continua en sueño en los 12-24 meses siguientes al diagnóstico del síndrome de POCS, dado que éste parece ser el periodo crítico para evitar el desarrollo de secuelas graves cognitivas y comportamentales en estos niños. Se trata de poder actuar de forma precoz y eficaz en esa “ventana terapéutica”, de manera que al suprimir o prevenir el desarrollo de esta actividad epiléptica sostenida se pueda mejorar la función cognitiva y conductual de estos niños. Esta idea sólo será válida siempre y cuando nuestra intervención terapéutica se realice antes de que la actividad epiléptica deteriore irreversiblemente el normal proceso madurativo cerebral.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA:

> Nickels K, Wirrell E. Electrical status epilepticus in sleep. Semin Pediatr Neurol 2008; 15: 50-60.

> Tassinari CA, Rubboli G, Volpi L, Billard C, Bureau M. Electrical status epilepticus during slow sleep (ESES or CSWS) including acquired aphasia (Landau-Kleffner syndrome). In: Roger J, Bureau M, Dravet C, Genton P, Tassinari CA, Wolf P, eds. Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence. 4th edition. London: John Libbey Eurotext; 2005. p. 295-314.

> Tassinari CA, Bureau M, Dravet C, Dalla Bernardina B, Roger J. Epilepsy with continuous spikes and waves during slow sleep. In: Roger J, Dravet C, Bureau M, Dreifuss FE, Wolf P, eds. Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence. 1st edition. London: John Libbey & Company Ltd.; 1985. p.194-204.

> Beaumanoir MBA, Deonna T, Mira L, Tassinari CA, eds. Continuous Spikes and Waves during Slow Sleep. London: John Libbey & Company Ltd.; 1995.

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Figura-1:

Registro de vídeo-EEG-poligrafía de sueño nocturno con punta-onda continua en sueño lento (POCS).