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Dr. Fernando Mulas
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NUEVA FARMACOLOGÍA
Y ANATOMÍA FUNCIONAL BIOELÉCTRICA EN EL TDAH


Palacio de Congresos de Valencia
Viernes, 2 de Marzo 18.00h Ponente: Dr. Fernando Mulas

Autores

F. Mulas (*) , L. Mattos (*) , R. Gandía (*) , M. Etchepareborda (**),T. Ortiz (***)
(*) Instituto Valenciano de Neurología Pediátrica (INVANEP)
(**) Centro de Neurodesarrollo Interdisciplinar (RED CENIT) de Valencia
(***) Centro de Magnetoencefalografía (MEG). Universidad Complutense, Madrid

Correspondencia

Dr. Fernando Mulas
INVANEP
C/ Artes Gráficas, 23, bajo
46010-Valencia
Tel.: 96-3613300
e-mail: fernando.mulas@invanep.es

Resumen

El Trastorno por Déficit Atención e Hiperactividad (TDAH) es la problemática neuropsicológica mas frecuente en la clínica neuropediátrica, afectando a un 5% de los niños, lo que representa uno de cada aula escolar. Las implicaciones académicas, conductuales y sociales son relevantes, especialmente en el subtipo combinado, y solo una intervención decidida con medicación y un adecuado apoyo terapéutico psicológico y pedagógico posibilitan un mejor pronóstico, el cual muchas veces es incierto. Conocer mejor la farmacología y los nuevos fármacos para el TDAH abre nuevas y mejores expectativas pronósticas, y profundizar en el conocimiento de los mecanismos cerebrales anatómicos y electrofisiológicos permite ahondar en la comprensión del síndrome como lo que es, un trastorno biológico del desarrollo madurativo cerebral.

Las implicaciones comórbidas del trastorno hacen precisa una terapia combinada tanto a nivel psicopedagógico como farmacológico y aunque existe un amplio arsenal farmacológico para cuadros comórbidos bien diferenciados hasta ahora los psicoestimulantes han sido la medicación de primera línea en el TDAH, inicialmente los de acción inmediata (Rubifen)  y mas recientemente los de liberación retardada (Concerta), cuyas características positivas ya pusimos de manifiesto  en estos Cursos (Mulas, Rev Neurol, 2005). Analizamos la nueva farmacología del TDAH debido a que en fecha próxima se va a comercializar en España un nuevo producto para el tratamiento de este trastorno, que no es psicoestimulante, con lo cual es ya una alternativa ante los casos de intolerancia a los mismos, tiene un mecanismo de acción fundamentalmente sobre la vía noradrenérgica, y se denomina genéricamente Atomoxetina (Strattera), cuyas carácterísticas referiremos a continuación someramente en este resumen de la exposición que tendrá lugar durante el IX Curso de Neuropediatría y Neuropsicología Infantil de Valencia.

La Atomoxetina es un potente inhibidor del transportador presináptico de noradrenalina. Tras su administración oral alcanza su concentración plasmática máxima a las 2 horas, con una vida media de 4-19 horas, pero con un tiempo de beneficio farmacológico más prolongado (24 horas). Como ocurre con algunos fármacos como los antidepresivos, no consigue un efecto terapeútico óptimo hasta pasadas 3-4 semanas. La dosis óptima de atomoxetina es de 1,2 mg/kg/día, con un rango entre 0,5 a 1,4 mg/kg/día (dosis máxima 100 mg/día), a administrar en una sola dosis. No existen diferencias significativas de eficacia, seguridad y tolerabilidad cuando se compara con el metilfenidato. Su uso en TDAH asociado a trastorno por tics o síndrome de Tourette, parece no empeorar los tics, incluso puede mejorarlos.  Cuando coexisten TDAH y síntomas ansioso-depresivos o trastornos de tipo obsesivo-complulsivo (TOC),  la atomoxetina parece mejorar ambos aspectos. La disminución del apetito es el efecto adverso más observado, pudiendo aparecer también eventos gastrointestinales (náuseas y vómitos) que suelen ser transitorios y leves. No presenta síntomas de rebote o síndrome de abstinencia y tampoco ha demostrado potencial de abuso (Velásquez y col, 2005).

Conociendo que el TDAH es un trastorno neurobiológico sin embargo no existe un marcador biológico que sea específico de este trastorno. Pero lo habrá, y parece que la genética ahora tiene más posibilidades. La Neuroimágen comenzó hace poco más de una década a dar las primeras explicaciones “visuales” del funcionamiento cerebral en el TDAH, primero con los hallazgos neuroanatómicos, inicialmente con la tomografía computada y luego con la resonancia, y mas tarde con las pruebas de Neuroimágen funcional que ofrecen espectaculares imágenes del cerebro ante determinadas tareas de índole neuropsicológicas. La resonancia magnética funcional (RMf), la tomografía por emisión simple de fotones (SPECT), y la tomografía por emisión positrones (PET) mediante mediciones del flujo cerebral o del metabolismo de la glucosa están permitiendo correlacionar las respuestas clínicas a las diferentes imágenes de como se comporta el cerebro. Últimamente la magnetoencefalografía (MEG) está aportando lo más novedoso y tiene un gran campo de futuro.

La Neuroimágen debe correlacionarse con la organización cerebral  que a su vez comienza analizando el desarrollo del cerebro para tratar luego de correlacionarlo con el desarrollo cognitivo. Todo ello es difícil en primer lugar porque el desarrollo cerebral es lento, asincrónico y no se completa hasta la segunda década de la vida, posibilitando que haya una gran vulnerabilidad durante toda la infancia, siendo significativo el número de entidades con trastornos del neurodesarrollo con implicación en las disfunciones frontales.

Por otra parte, hay áreas cerebrales especialmente complejas implicadas en el desarrollo cognitivo, el cual además se ve interferido por su interacción con el medio. Concretamente la corteza parieto temporal implica el lenguaje (lateralización, lectores tardíos, dislexia, etc.) y la corteza prefrontal y conexiones con el resto del cerebro implica el control cognitivo (déficit de atención, impulsividad). Además la maduración de conexiones permite circuitos ampliamente distribuidos que van de la corteza cerebral hasta el cerebelo, haciendo escala en el tálamo y ganglios basales, por lo que el estudio de todas estas áreas permiten encontrar hallazgos diferentes que parecen ser específicos en los casos de TDAH

Las técnicas de Neuroimágen permiten conocer mejor la patofisiología cerebral, siendo algunas de ellas las que posibilitan una mejor resolución espacial (PET, SPECT, RMf), dando respuestas en “donde” aparece la actividad cerebral.  Las técnicas de alta resolución temporal como la que representan la electroencefalografía (EEG) y los potenciales evocados como la P300, responden a la pregunta del “cuando”,  y finalmente combinado estas técnicas podemos explicarnos mejor “como” se organiza la actividad cerebral, siendo ejemplo de ello la combinación o fusión de la RM y la MEG que representan los estudios con mas futuro en la exploración de la función cognitiva.

Los estudios anatómicos cerebrales de niños con TDAH han demostrado una lentificación en el desarrollo cerebral y el volumen global del cerebro de estos niños es inferior a los controles normales, al igual que es menor el volumen del cerebelo, especialmente en las porciones posteroinferiores (lóbulos VIII a X) del vermis (Castellanos y cols, 2004). Se ha descrito una disminución de la sustancia gris en el giro frontal derecho y en el giro del cíngulo posterior derecho. También en los casos TDAH el putamen es más pequeño bilateralmente y hay una disminución del globo pálido derecho.

El déficit en el control inhibitorio del impulso es lo que mejor define al TDAH y es una función que corresponde al área prefrontal, por lo que los estudios de neuroanatomía topográfica y funcional se centran más en esta área. Con el SPECT se ha demostrado una distribución anormal de flujo sanguíneo regionales niños con TDAH. También en estos niños el PET pone de manifiesto una disminución del metabolismo regional de la glucosa en el lóbulo frontal. La RMf ha demostrado en que los niños con TDAH ante tareas de inhibición (tareas go/no go y tipo Stroop, así como stop-signal), se ha encontrado una hipoactivación de la corteza cerebral en hemisferio derecho y en el núcleo caudado y en el cíngulo anterior, poniéndose de manifiesto como el TDAH puede ser reflejo de una disfunción del proceso de maduración del lóbulo prefrontal y en su relación con estructuras subcorticales que pasan por el cíngulo y otras que llegan a cerebelo. Los circuitos cortico-estratiado-tálamo-corticales seleccionan, inician y ejecutan respuestas motoras y sensitivas complejas, y los circuitos cerebelosos proporcionan las directrices de estas funciones.

Los estudios neurofisiológicos indican un retardo en la respuesta que además es anómala, como se evidencia en los potenciales P300 con repercusiones en los procesos que se producen con posterioridad, por lo que es una técnica útil para objetivar una situación real basal del estado neurofisiológico del sujeto y permite un seguimiento para analizar los cambios evolutivos a la intervención y ver los pacientes respondedores a la medicación (Idiazábal, 2005). Para conseguir una imagen relacionada con la actividad eléctrica cerebral la MEG representa una novedosa técnica de imagen neurofuncional. Registra desde la superficie craneal, el campo magnético generado por fuentes neuronales cerebrales y determina actividad neuronal cortical directa sin distorsión con una resolución temporal de 0.1 ms y espacial de <1mm. La técnica de fusión con una imagen de resonancia cerebral de alta resolución permite localizar los dipolos y ver la propagación bioeléctrica cerebral y sus desviaciones en los casos de TDAH.

El equipo de investigadores del Instituto Valenciano de Neurología Pediátrica (INVANEP), centro tutelado para la investigación por el Comité de investigación del Hospital La FE, el Centro de Neurodesarrollo Interdisciplinar (RED CENIT) de Valencia y el Centro MEG de Magnetoencefalografía de la Universidad Complutense de Madrid que dirige el Prof. Ortiz, han realizado un estudio pionero mundial con esta última técnica comparando los resultados en casos de TDAH inatento, TDAH combinado y un grupo control, con el fin de encontrar un marcador biológico de la atención. Los resultados muestran que existe un circuito normal para el sistema atencional en donde dos regiones del cerebro: el cíngulo y la región dorsolateral de las regiones prefrontales, juegan un protagonismo relevante. Por el contrario en los niños con TDAH se encontró una diferencia significativa con respecto al circuito normal así como una diferencia entre los grupos de predominio combinado e inatento, más negativo en los últimos en contra de lo esperado. Nuestros datos sugieren que la disfunción frontal del TDAH (cíngulo) puede ser secundaria a un déficit precoz y anormalmente temprano en las áreas temporales (límbicas), encontrado al respecto los siguientes HALLAZGOS:

  • La respuesta en lóbulo medial temporal en los niños controles es entre 200 y 300 milisegundos y ello predice una respuesta posterior en el cortex cingulado anterior, a los 400-500 msg.
  • En contraste con lo anterior los niños TDAH tienen una rara respuesta temprana, precoz, en el lóbulo parietal inferior izquierdo, así como en el giro temporal postero-superior, y casi no reaccionan en el cortex cingulado anterior. Eso implica que, aunque perciben el estimulo, e incluso demuestran una reacción mas fuerte a él, no lo procesan como señal interactiva al nivel del cortex cingulado.

  • En CONCLUSIÓN nuestros estudios apoyan la teoría de una disfunción frontal en el TADH pero también que las disrupciones en los procesos límbicos tempranos pueden ser los responsables de los déficits en las funciones de un nivel superior (Mulas y cols. ,Biologic Psyquiatry, 2006).

Estas evidencias permitirán en un futuro brindar una alternativa terapéutica específica a los diversos subtipos involucrados en el trastorno de atención, con o sin rigidez cognitiva, independientemente de que tengan o no hiperactividad, posibilitando la base para diferentes abordajes terapéuticos, no sólo en cuanto a lo farmacológico sino también en cuanto a lo neuropsicológico.

Todos los estudios de Neuroimágen anatómica y funcional anteriormente reseñados ponen de manifiesto circuitos cerebrales específicos implicados en los niños con TDAH, y demuestran de forma cada vez mas patente la evidencia una base neurobiológica. Esperamos que estos hallazgos y futuros estudios posibiliten en el futuro aclarar mejor las bases neuroquímicas que abran las puertas a una intervención farmacológica aún más eficaz, posiblemente gracias también a la genética que está en nuestro próximo horizonte. Ello sin menoscabo de la necesidad de una adecuada intervención psicopedagógica y psicológica en el contexto de una terapia combinada inter y transdisciplinar que mejore la calidad de vida de estos niños y también la de sus familias.

Bibliografía

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Ernst M, Zametkin AJ, Matochik JA, Jons P, Cohen RM. DOPA decarboxylase activity in attention deficit disorder in adults. A fluorine-18 fluorodopa positron emission tomography study. J Neurosci 1998 18: 5901-7

Etchepareborda MC, Mulas F, Capilla-González A, Fernández-González S, Campo P, Maestú F, et al. Sustrato neurofuncional de la rigidez cognitiva en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad: resultados preliminares. Rev Neurol 2004; 38 (Suppl 1): S145-8.

Idiazábal-Alecha M.A, Rodríguez-Vázquez S, Guerrero-Gallo D, Vicent-Sardinero X. Utilidad de los potenciales evocados cognitivos en la valoración de la efectividad del tratamiento con metilfenidato en niños con trastorno de déficit de atención con hiperactividad. Rev Neurol, 2005; 40 (Supl 1): S37-S42.

Mulas F, Mattos L, Hernández S, Gandía R. Actualización terapeútica en el trastorno por déficit de atención e hiperactividad: metilfenidato de liberación prolongada. Rev Neurol 2005; 40 (supl 1): S49-S55.

Mulas F, Capilla A, Fernandez S, Etchepareborda M, Campo P, Maestu F, Fernandez A, Castellanos FX, Ortiz T. Shifting-related brain magnetic activity in attention deficit hyperactivity disorder. Biologic Psyquiatry, 2006, Feb 15;59(4):373-9

Rubia K, Overmeyer S, Taylor E. Hypofrontality in attention deficit hyperactivity disorder during higher cortical order motor control: a study using fMRI. Am J Psychiatry 1999; 156: 891-6.

Velásquez-Tirado JD, Peña JA. Evidencia actual sobre la atomoxetina. Alternativa terapeútica para el trastorno por déficit de atención e hiperactividad. Rev neurol 2005; 41(8):493-500.

 
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